EmpaRegOutcome: влияние показателей смертности от всех причин, за исключением сердечно-сосудистых, на результаты общей смертности

В приложении, которое опубликовано одномоментно с основной публикацией, скриншот которой приведен ниже, указано абсолютное количество смертей от сердечно-сосудистых причин, а также и смертей от всех причин.

Таким образом, мы можем сказать, что разницей между показателями сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин будет показатель, который можно назвать смерть от «несердечных причин», или Non CV death (НСС):

На основании данных показателей можно воспроизвести базу данных этого исследования, в Excel, где будет 3 группы (Placebo, Empagliflozin 10 mg, Empagliflozin 25 mg), и один показатель Non CV death (НСС) . Файл можно скачать здесь.

NonCVdeath_v3Yakov PakhomovDocs.com

Non CV death (НСС) равный 1 закодирован как случившее событие, а 0- как его отсутствие.
Далее, для более удобной работы с данными создано 3 переменных, которые указаны во вкладке variables, Non CV death (НСС) (1=событие в группе произошло, 0= события не было), 3 Groups (1=Placebo, 2= Empagliflozin 10 mg, 3= Empagliflozin 25 mg), 2 Groups ((1=Placebo, 2= Empagliflozin (объединенная группа дозировки 10 mg и 25 mg)
Далее, в программе SPSS (файл для скачивания в фомате SPSS)  можно оценить различия в группах с использованием методики Хи-квадрат. Результаты, которые экспортированы в Excel ниже, или по ссылке:

NonCVdeath_v3 outputYakov PakhomovDocs.com

Если необходимо воспроизвести эти расчеты, но нет SPSS то можно воспользоваться онлайн калькулятором Хи-квадрата, например, вот по этой ссылке. В результате получены абсолютные риски возникновения данной новой конечной точки НСС и достоверность различий между группами.
В случае 3 групп:

В случае 2-х групп:

Безусловно, данная методология оценки результатов отличается от той, которая принята в исследовании (в оригинальной статье1  указано, что использовалась модель Кокса (Analyses were based on a Cox proportional-hazards model), однако в данном случае, воспроизвести дату возникновения события, которая необходима для модели Кокса, мы не можем, так что придется использовать данную методологию. Если например, компания Берингер предоставит нам переменные по датам возникновению событий, то можно пересчитать и с использованием модели Кокса, при этом, скорее всего результаты не будут принципиально отличаться в отношении значимости, рисков, и HR.

Метод Хи-квадрат, для определения различий между группами, в данной ситуации не идеален, поскольку, используя его, мы теряем часть информации, а именно — информацию о времени наступлении события (сроке с момента рандомизации). Теоретически сроки наступления событий в двух группах могут отличаться, а Хи квадрат не позволяет это выявить. Но, поскольку данные по времени наступления событий в статье не содержатся – будем использовать Хи-квадрат.

Расчеты выше, с использованием Хи-квадрат дают нам ответ, что группы достоверно между собой по частоте встечаемости НСС не отличаются: HR для Эмпаглифлозин 10 мг по сравнению с плацебо составит 0,833, для Empagliflozin 25 mg по сравнению с плацебо 0,875, для Эмпаглифлозин (весь) по сравнению с плацебо, аналогично 0,875, показатель p=0,575 для 3 групп (Плацебо, Эмпаглифлозин 10 мг, Эмпаглифлозин 25 мг), и  p=0,314 для 2 групп (Плацебо vs Эмпаглифлозин).

Таким образом, на основании выполненных расчетов можно сделать вывод, что в связи с отсутствием достоверных различий в отношении показателя НСС, различия в показателе ОС обусловлены только лишь показателем ССС. Это косвенно подтверждается тем, что кривые Каплана-Майера, которые опубликованы в отношении этих двух показателей практически идентичные, т.к. понятно, что случаев НСС мало, и они практически не влияют не результаты, лишь немного приближая  HR к единице от 0,62 в  ССС до 0,68 в ОС.

Возвращаясь к комментарию:

Противопоставление одного показателя смертности в отношении другого (или утверждение о том, что один результат лучше другого) не совсем правильно, потому что оба показателя важны и результат исследования тем и ценен, что получилось снизить и сердечно-сосудистую смертность и общую, при этом, похожие результаты были показаны и в исследовании LEADER2

Конечно, сердечно-сосудистая смертность — это именно тот вид смертности от которого умирают пациенты с сахарным диабетом и который мы хотелось бы значительно снизить, при этом он не содержит в себе лишнюю информацию, типа травм, самоубийств и онкологии. Критики показателя общей смертности скажут, что ни один пациент не умирает от всех причин, т.к. она у каждого своя. При этом, если мы добавляем к сердечно-сосудистой смертности еще дополнительные показатели, то по сути дела, мы «разбавляем ССС», отвечая на вопрос, а не делает ли препарат хуже в отношении этих дополнительных показателей настолько, что ОС, как кумулятивный показатель, не покажет достоверной разницы. В этом случае, есть опасность смешать в одну кучу «теплое» и «мягкое». А если к ОС добавить еще дополнительные показатели безопасности, например, все нежелательные явления, то получится ли сделать этот показатель еще более качественным?

С другой стороны, если препарат снижает помимо сердечно-сосудистой смертности еще и общую, несмотря на наличие «мешающих факторов», это повышает, значимость результата.

Ведь именно за счет пресловутых «мешающих факторов», влияние на ОС мы можем не получить, но и тогда результат будет выглядеть объяснимо, просто не так впечатляюще. В этом случае встает вопрос, не повышается ли количество, например, самоубийств при использовании этого препарата, или чего-то другого?  Что помешало достигнуть статистической значимости? Возникает вопрос: «Если мы снижаем смертность от ССЗ, но не снижаем ОС то от чего умирали пациенты больше?»

Наконец, ОС — это наиболее объективный показатель, который не подвержен субъективному влиянию людей, которые занимаются верификацией конечных точек и обработкой данных. Результат по показателю ССС может зависеть от того, что именно включали в данную категорию и здесь есть определенное место для манипуляции данными и есть возможность повлиять на результат. В то время как в случае общей смертности — без неприкрытого подлога, это сделать довольно затруднительно. Но это конечно же не про EmpaRegOutcome.

Таким образом, если препарат снижает и ССС и ОС — то мы можем с чистой совестью говорить о том, что препарат снижает смертность на уровне популяции пациентов с данным заболеванием.  И именно на популяционном уровне снижения смертности лежат научные медицинские задачи и в этом их отличия для от задач практической медицины, где важен практический результат у каждого конкретного пациента. Поэтому, если упростить, для ученых и администраторов важнее ОС, а для практиков ССС.

  1. Zinman, B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 150917085022006 (2015). doi:10.1056/NEJMoa1504720
  2. Marso, S. P. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 311–322 (2016).